流化床制粒通過項(xiàng)目的開展和相關(guān)資料的閱讀對(duì)流化床制粒進(jìn)行了一定的總結(jié)，分享給大家，希望對(duì)大家有幫助。

1.設(shè)備

一個(gè)完整的流化床設(shè)備包括了空氣處理單元、物料槽、擴(kuò)展槽、過濾袋、噴液系統(tǒng)(粘合劑制備罐、蠕動(dòng)泵、噴槍)和控制系統(tǒng)等部門組成，對(duì)其中關(guān)鍵的幾部分進(jìn)行說明：

空氣處理單元：流化床制粒所用的空氣必須經(jīng)過過濾和除濕(加濕),這里特別要強(qiáng)調(diào)的是除濕(加濕)裝置，空氣的濕度對(duì)流化床的制粒效果會(huì)有顯著的影響，在不同的季節(jié)，空氣的濕度顯著不同，冬季1度露點(diǎn)相當(dāng)于每kg空氣中還有4克水，而夏季20度露點(diǎn)相當(dāng)于每公斤水中含有15克水，如果沒有加濕或除濕設(shè)備，那可能導(dǎo)致工藝的重現(xiàn)性差。露點(diǎn)溫度并不是越低越好，低了物料容易產(chǎn)生靜電影響后面收率，還會(huì)導(dǎo)致LOD偏低；太高會(huì)延長干燥時(shí)間，一般建議控制進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)在8-10度左右，10度露點(diǎn)溫度相當(dāng)于每kg空氣中含有8克水，對(duì)于細(xì)粉率極高的物料，可見采用15度左右的露點(diǎn)溫度，可以有效降低靜電和保證流化狀態(tài)。

物料槽：物料占物料槽總體積的35-90%是很合理的，粉末制粒后得到的顆粒與起始粉末的堆密度會(huì)略有升高，但是差異不大，所以只要保證開始投料量處于物料超極佳體積范圍即可。物料槽的底盤開孔率非常重要，它決定了物料流化時(shí)的壓差，開孔率一般為12%,底盤的孔徑一般為100μm.噴槍：液體在經(jīng)過霧化后溶液體積擴(kuò)散1000倍左右，噴嘴的口徑大小一般對(duì)制粒效果沒有太大的影響，溶液型粘合劑建議使用小口徑噴嘴，混懸液和淀粉漿建議使用大孔徑噴嘴。噴嘴的數(shù)量常見的有單噴嘴型，三噴嘴型和六噴嘴型三種，但是要注意多噴嘴型時(shí)每個(gè)噴嘴的噴液范圍不可重疊，否則會(huì)造成粘合劑局部過量。過濾袋：常采用聚酯材料，一般為20μm的透過率，小可達(dá)到3-5μm,目前也有金屬過濾器，在制粒時(shí)通過壓縮空氣反沖出去上面的物料粉末，每個(gè)過濾器都配有沖洗噴頭，可實(shí)現(xiàn)在線清洗。

2.物料

主要是想介紹一下流化床制粒所用的粘合劑

（1）淀粉漿：在流化床制粒時(shí)，淀粉漿的濃度一般建議在8%一下，需要特別注意的是淀粉漿在不同溫度下的粘度差別非常大，所以用蠕動(dòng)泵噴液時(shí)的速率也會(huì)不同，這邊有個(gè)參數(shù)可供大家參考，建議將淀粉漿加熱至82-86度時(shí)停止加熱，整個(gè)制粒過程中始終保持溫度大于60度。如果覺得淀粉漿的粘度低，可以采用混合粘合劑，如6%淀粉漿+3%PVP.

（2）預(yù)膠化淀粉：可以部分溶于冷水，建議濃度5-8%,也可以直接以粉末形式加入處方中，以水作為潤濕劑制粒，但是與液體形式相比要達(dá)到相同的粘合效果需2-4倍量

制藥

（3）PVPK30：溶于水or乙醇，濃度范圍5-30%,流化床中常用濃度為20%,也可直接加入粉末處方，用水或乙醇作為潤濕劑進(jìn)行制粒，但是達(dá)到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作為粘合劑需要特別注意兩點(diǎn)，一是含PVP的片劑在儲(chǔ)存后通常會(huì)變硬，所以適合于泡騰片or咀嚼片，而是PVP具有較強(qiáng)的引濕性，如果要避免這一點(diǎn)，可以使用PVP的衍生物，如BASF的VA64和ISP的S630,它們的黏性同PVPK30,但是吸濕性大大減小。

（4）PVPK90：常用濃度為3-5%,配制時(shí)溶解速度較慢，制備的顆粒粒徑大，硬度大，不是特別常用。

（5）HPMC：通常使用的是低粘度型號(hào)，常見的有Dow的E3和E5,日本信越的pharmacoat603和606,常用水或者水/乙醇作為溶媒，常用濃度10-15%,如果以水為溶媒可以先將HPMC分散于80-90度熱水中，攪拌均勻后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中，在加水稀釋溶解。

3.工藝

流化床整個(gè)制粒過程主要分為四個(gè)步驟：物料預(yù)熱、噴液、干燥和冷卻，各過程描述如下：(1)物料預(yù)熱：其實(shí)在物料預(yù)熱之前還有空機(jī)預(yù)熱，

空機(jī)預(yù)熱的主要目的有兩個(gè)：

一是流化床開機(jī)初始的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量一般都不穩(wěn)定，通過空機(jī)預(yù)熱讓設(shè)備運(yùn)行一定時(shí)間后可以保證該參數(shù)趨于穩(wěn)定，避免參數(shù)不穩(wěn)定對(duì)后面物料預(yù)熱造成不利影響；二是通過機(jī)器預(yù)熱，可以大大減少物料預(yù)熱時(shí)間，提高效率。

物料預(yù)熱階段的參數(shù)設(shè)置建議：由于開始物料細(xì)粉率極高、靜電也比較大，建議在保證物料流化狀態(tài)下采用較低的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量，流化床的抖袋頻率盡可能高一點(diǎn)；以物料溫度作為程序的跳轉(zhuǎn)點(diǎn)，跳轉(zhuǎn)點(diǎn)的物料溫度因產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)批量的不同略有不同，一般是在45-50度。(2)噴液：建議每次進(jìn)行流化床之前，特別是首次使用一種粘合劑時(shí)，先進(jìn)行噴液測(cè)試，記錄噴液曲線，即蠕動(dòng)泵上的標(biāo)示數(shù)對(duì)應(yīng)的噴液速率；觀察在設(shè)定的霧化壓力下粘合劑的霧化狀態(tài)，判斷標(biāo)準(zhǔn)：霧化噴液時(shí)，手掌與噴液方向垂直快速穿過整個(gè)噴液面，以手掌上沒有明顯濕潤感為宜。

噴液階段的參數(shù)設(shè)置建議：噴液開始階段，物料的粒徑逐漸由小變大，為了保證流化狀態(tài)，可以對(duì)進(jìn)風(fēng)風(fēng)量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整（風(fēng)量由小到大）；過濾袋的抖袋頻率開始噴液時(shí)可以設(shè)置相對(duì)較高，等物料逐漸成顆粒時(shí)可以降低抖袋頻率和時(shí)間。噴液階段一般是以時(shí)間為跳轉(zhuǎn)點(diǎn)。如果是處于工藝摸索階段，建議定時(shí)從流化床取樣口取樣，觀察顆粒狀態(tài)，特別是要防止顆粒過濕，另外，為了保證顆粒質(zhì)量同時(shí)提高生產(chǎn)效率，建議將整個(gè)噴液過程分為若干個(gè)(一般為2-3個(gè))噴液速率進(jìn)行梯度制粒。定時(shí)記錄系統(tǒng)相關(guān)參數(shù)（包括了進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、排風(fēng)溫度、物料溫度、噴液速率、霧化壓力、物料壓差、過濾袋壓差、過濾袋抖袋頻率和時(shí)間等）,一個(gè)好的流化床工藝在每個(gè)噴液速率梯度下均會(huì)有平臺(tái)期，即上述所有的參數(shù)均保持穩(wěn)定。如果系統(tǒng)的參數(shù)在整個(gè)噴液狀態(tài)不停變動(dòng)即使最終制備的顆粒較好，不一定說明你工藝較優(yōu)，尤其是重現(xiàn)性很可能不佳。

(3) 干燥：噴液結(jié)束后，對(duì)物料進(jìn)行干燥，干燥溫度一般不可過高，否則容易造成過干燥，在工藝摸索階段一般需要在達(dá)到一定物料溫度時(shí)取樣，測(cè)定顆粒的LOD,當(dāng)LOD在設(shè)定范圍內(nèi)時(shí)干燥結(jié)束，如果不清楚應(yīng)該達(dá)到的LOD值，普通片一般建議1%-1.5%,也看到過一些產(chǎn)品的LOD定于答：可以采用的方法包括：降低進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、增加噴液速率、降低霧化壓力，后二者效果更為明顯，但前提是必須保證粘合劑(潤濕劑)具有較好的霧化狀態(tài)。

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